Когда Мередит и Дерек начинают понимать, что их «долго и счастливо» — это совсем не просто, Кристина влюбляется в военного врача, который привозит в больницу пациента с травмой. Тем временем шеф и его сотрудники справляются с новостью о том, что «Сиэтл Грейс» больше не считается ведущей клинической больницей.

Алекс обижается, когда Иззи говорит о том, какой Алекс замечательный мужчина для Мередит. Роуз вонзает скальпель в ладонь Дерека, в то время как шеф потрясён увеличением числа пациентов в «Мерси Уэст». Смертоносный ледяной шторм обрушивается на Сиэтл.

Когда в Сиэтл Грейс прорывает канализацию, в больнице начинается хаос, а главный врач пытается внедрить новые методы обучения. Тем временем Джордж сдаёт экзамен на ординатуру, а Дерек пытается заставить соседей Мередит съехать, к их большому удивлению.

Мередит впадает в панику, когда Дерек находит в доме дневник её матери. Тем временем Кэлли нервничает, готовясь к своему первому свиданию с Эрикой. Позже Кристина натыкается на часть больницы, которую никто никогда не видел.

Бейли возглавляет «процедуру домино», в которой каждая операция зависит от предыдущей. Тем временем Дерек получает единоличное признание за исследование опухоли мозга, которое он провёл вместе с Мередит; Лекси пытается привлечь внимание Джорджа в романтическом плане; а Слоан даёт советы отчаявшейся Кэлли в вопросах любви.

Шеф наделяет Бейли новыми полномочиями и ответственностью. Он также поручает ей очень сложное хирургическое задание: удалить неоперабельную опухоль у девочки. Тем временем новый заведующий травматологическим отделением Оуэн (Кевин Маккидд) бросает вызов методам ординаторов и навыкам интернов.

Когда главный врач объявляет, что в качестве награды будет проведена операция в одиночку, ординаторы приходят в неистовство, пытаясь превзойти друг друга. Тем временем Дерек спрашивает совета у Бейли после того, как Кристина продолжает вмешиваться в его отношения с Мередит. В другом месте Эрика обнаруживает шокирующую связь между ординатором и пациентом.

Одна из самых давних подруг Мередит, Сэди, становится стажёром в «Сиэтл Грейс», но друзья Мередит относятся к ней без особого радушия.

Мередит, Кристина и Бейли приходят на помощь Лекси и Сэди, когда обычная операция идёт наперекосяк. Оуэн и Дерек лечат мужчину, серьёзно пострадавшего во время лунатизма, а Марк успокаивает обезумевшую дочь лунатика.

Кристине доверяют первую самостоятельную операцию среди ординаторов, но она вынуждена отказаться от неё и выбрать себе замену; Лекси впечатлена, когда Марк проводит передовую операцию; Кэлли не знает, дружелюбна ли Сэди или флиртует.

Бейли объединяется с новым детским хирургом «Сиэтл Грейс», доктором Аризоной Роббинс, чтобы спасти жизнь юной пациентки, которая ей очень дорога. Появление в больнице заключённого, приговорённого к смертной казни, вызывает гнев у Дерека и ещё больше разрушает дружбу Мередит и Кристины. Тем временем Кэлли и Слоан работают вместе, чтобы побороть влечение к Сэди и Лекси, а Иззи говорит Алексу, что встречается с Денни.

Мать Дерека, Кэролайн, неожиданно приезжает в Сиэтл и впервые встречается с Мередит, в то время как Марк пытается скрыть от неё свои отношения с Лекси. Тем временем заключённый, приговорённый к смертной казни, Уильям хочет пожертвовать свои органы Бейли и пациентке Аризоны, а Оуэн и Кристина пытаются пойти на своё первое свидание.

Бейли впадает в отчаяние, когда состояние пациента становится всё более тяжёлым. Все в больнице стараются найти мальчику нового донора органов, в том числе Мередит, которая считает, что пациент, приговорённый к смертной казни, хочет умереть до казни. Тем временем из-за травмы Марк оказывается в затруднительном положении в операционной, а Кристина неловко избегает Оуэна.

Теперь, когда у Дерека есть обручальное кольцо, он ищет идеальный способ сделать Мередит предложение, а Лекси требует, чтобы Марк обнародовал их отношения, и Бейли, воодушевлённая своей работой над недавними случаями и доктором Диксоном, рассматривает новое направление в своей медицинской карьере.

Эддисон, Наоми и Сэм везут больного Арчера в Сиэтл Грейс и встречаются со старыми друзьями Дереком и Марком, чтобы спасти ему жизнь. Тем временем Иззи привлекает своих коллег-врачей к участию в медицинской игре, разработанной для обучения интернов, а Оуэн встречает знакомую из своего прошлого

Уверенность Дерека пошатнулась, как никогда прежде, когда он спорит с Эддисон о том, какой курс лечения лучше для их умирающей беременной пациентки; Кристина ставит под сомнение способности известного хирурга после того, как она испортила стандартную процедуру; а Бейли, которая решила пройти стажировку в педиатрии, потрясена не самым лучшим рекомендательным письмом от главного врача.

Дерек решает уволиться, узнав, что больше его пациентов умерло, чем выжило; интерны Иззи делают тревожное открытие о «пациенте Икс».

После того, как коллеги-хирурги безуспешно пытаются вернуть Дерека к работе, Мередит должна собрать все свои силы, чтобы убедить его. Тем временем в больнице царит суматоха, пока Марк пытается провести редкую операцию по пересадке лица. Кристина, которой наконец-то доверили первую самостоятельную операцию, больше сосредоточена на нуждах своих друзей, а Иззи делает всё возможное, чтобы сохранить в тайне своё состояние.

Все взгляды прикованы к Дереку, который готовится провести свою первую операцию после нервного срыва; внимание также приковано к Иззи, состояние здоровья которой требует проведения сложной операции; а у Оуэна случается очередной приступ ПТСР, из-за которого Кристина получает травму, и они оба травмируются, что ставит под сомнение будущее их отношений.

Пока Иззи проходит агрессивное лечение от рака, она с головой уходит в подготовку к свадьбе Дерека и Мередит.

Пока Мередит и Дерек готовятся к свадьбе, Иззи неожиданно навещает в больнице её мать-приживалка Робби. Тем временем недавно протрезвевший Тэтчер навещает своих дочерей, Мередит и Лекси, чтобы загладить свою вину, а Шеф и Мередит ожесточённо спорят из-за спорного медицинского случая.

Пока Мередит, Дерек и все их друзья готовятся к большой свадьбе, группа студентов колледжа, пострадавших в автокатастрофе по дороге на церемонию вручения дипломов, попадает в отделение неотложной помощи. Тем временем Иззи опасается худшего, когда у неё начинают проявляться знакомые симптомы.

В первой части двухчасового финала сезона Иззи проводит время с другим онкологическим больным и размышляет о том, стоит ли ей соглашаться на рискованную операцию, в то время как Марк готов вывести свои отношения с Лекси на новый уровень, а пациент заставляет Оуэна пересмотреть своё место в «Сиэтл Грейс».

Во второй части двухчасового финала сезона Джордж сообщает Бейли ошеломляющие новости, которые потрясли всю больницу, а друзья Иззи с тревогой ждут её выздоровления после операции. Тем временем Бейли на удивление недовольна тем, что её приняли в программу стажировки по педиатрии, а жертва дорожно-транспортного происшествия со смертельным исходом объединяет таланты врачей «Сиэтл Грейс». Это второй час двухчасового финала сезона.